Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet będących ponad 1 rok po menopauzie. Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie, obarczonych wysokim ryzykiem przyszłych złamań, u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, stosowanych w zapobieganiu osteoporozie. Doświadczenie dotyczące leczenia kobiet powyżej 65 rż. jest ograniczone.

1 tabl./dobę. Każdy blister przeznaczony jest na 28 dni leczenia. Tabl. należy połykać w całości, popijając płynem, niezależnie od posiłków. Leczenie jest ciągłe, co oznacza, że nie stosuje się przerwy przed rozpoczęciem następnego opakowania. Zaleca się by tabl. przyjmować codziennie o tej samej porze. Jeżeli zapomni się przyjąć tabl., należy ją zażyć tak szybko, jak to możliwe. Jeżeli jednak upłynęło więcej niż 24 h, nie ma potrzeby przyjmowania zapomnianej tabl. W przypadku kiedy pominięto przyjęcie kilku tabl. może wystąpić krwawienie z dróg rodnych. Szczegóły dotyczące dawkowania, patrz ChPL.

Kobiety, które dotąd nie stosowały hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) oraz kobiety, które dotychczas stosowały ciągłą HTZ, mogą rozpocząć leczenie w dowolnym czasie. Kobiety dotychczas stosujące sekwencyjną HTZ powinny rozpocząć leczenie w następnym dniu po zakończeniu poprzedniego cyklu. Tabl. należy połykać w całości, popijając płynem, niezależnie od posiłków. Leczenie jest ciągłe, co oznacza, że nie stosuje się przerwy przed rozpoczęciem następnego opakowania. Zaleca się by tabl. przyjmować codziennie o tej samej porze. Jeżeli zapomni się przyjąć tabl., należy ją zażyć tak szybko, jak to możliwe. Jeżeli jednak upłynęło więcej niż 24 h, nie ma potrzeby przyjmowania zapomnianej tabl. W przypadku kiedy pominięto przyjęcie kilku tabl. może wystąpić krwawienie z dróg rodnych. W celu leczenia objawów pomenopauzalnych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę produktu leczniczego. W celu rozpoczęcia i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas.

Krwawienie z dróg rodnych, którego przyczyny nie wyjaśniono; rak piersi w wywiadzie, rozpoznany lub podejrzewany; znane lub podejrzewane złośliwe nowotwory estrogenozależne (np. rak błony śluzowej macicy); nieleczona hiperplazja błony śluzowej macicy; przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dławica piersiowa, zawał serca); ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu aż wyniki testów czynnościowych wątroby powrócą do normy; znana skłonność do zakrzepów, np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny; ciężka lub ostra niewydolność nerek; nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; porfiria.

W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ należy stosować tylko w przypadku tych objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, a HTZ można kontynuować dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem. Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak u młodszych kobiet, ze względu na mniejsze bezwzględne ryzyko, stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ może wypaść korzystniej niż u kobiet starszych. Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ, należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie lekarskie (także narządów miednicy mniejszej i piersi) powinno być ukierunkowane na dane z wywiadu oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu leczniczego. W czasie leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne. Częstość i charakter tych badań powinny być ustalone indywidualnie dla każdej pacjentki. Kobiety należy pouczyć jakie zmiany w piersiach powinny zgłaszać swojemu lekarzowi lub pielęgniarce. Badania dodatkowe, w tym wykonywane odpowiednimi metodami obrazowania, np. mammografia, należy zlecać zgodnie z aktualnie przyjętymi regułami badań przesiewowych, modyfikując je zależnie od indywidualnych potrzeb medycznych. Jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, występował w przeszłości i/lub uległ pogorszeniu podczas ciąży albo uprzedniej terapii hormonalnej, należy ściśle nadzorować pacjentkę. Należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia produktem leczniczym może dojść do nawrotów lub zaostrzenia stanów klinicznych, szczególnie takich jak: mięśniaki macicy lub endometrioza; czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych; czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych 1. stopnia; nadciśnienie tętnicze; choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych; kamica żółciowa; migrena lub (nasilone) bóle głowy; toczeń rumieniowaty układowy; hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie; padaczka; astma; otoskleroza. Należy zaprzestać leczenia w przypadku wykrycia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach: żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; znaczny wzrost ciśnienia tętniczego; nowy rzut bólów głowy typu migrenowego; ciąża. U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy wzrasta, gdy podaje się same estrogeny przez dłuższy czas. Powyższy wzrost ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy u kobiet stosujących same estrogeny jest 2-12 x większy w porównaniu do kobiet niestosujących HTZ i zależy od czasu trwania leczenia oraz dawki estrogenów. Po zakończeniu leczenia podwyższone ryzyko może utrzymywać się jeszcze, przez co najmniej 10 lat. U kobiet z zachowaną macicą dodanie progestagenu, cyklicznie, przez co najmniej 12 dni w m-cu podczas 28-dniowego cyklu lub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej zapobiega podwyższeniu ryzyka związanego ze stosowaniem samych estrogenów w HTZ. W 1-szych m-cach leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia. Jeśli krwawienie lub plamienie pojawia się po pewnym okresie leczenia albo utrzymuje się po zaprzestaniu leczenia, należy zbadać jego przyczynę co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji błony śluzowej trzonu macicy w celu wykluczenia nowotworu złośliwego tej tkanki. Ogólne dowody sugerują zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową oraz prawdopodobnie stosujących wyłącznie estrogenową HTZ, jest to zależne od długości trwania terapii. Wyniki randomizowanego badania klinicznego z użyciem placebo – badanie WHI oraz badań epidemiologicznych zawierały spójne doniesienia o zwiększonym ryzyku rozwoju raka piersi u kobiet przyjmujących produkty złożone estrogenowo-progestagenowe, które staje się widoczne po ok. 3 latach stosowania HTZ. Zwiększone ryzyko staje się widoczne w ciągu kilku lat stosowania, lecz zanika w ciągu kilku lat (najwyżej 5) po zaprzestaniu leczenia. HTZ, zwłaszcza złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, zwiększa radiologiczną gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne stwierdzenie raka piersi. HTZ jest związana z 1,3 do 3-krotnie wyższym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej. Wystąpienie takiego incydentu jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku HTZ niż później. Do ogólnie uznawanych czynników ryzyka wystąpienia ŻChZZ należą: stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległe operacje, otyłość, także występująca u bliskich krewnych (BMI> 30 kg/m²⁾, ciąża i/lub okres po urodzeniu dziecka, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i rak. Nie ma zgodności co do roli żylakowatości w ŻChZZ. Pacjentki z potwierdzonymi skłonnościami do trombofilii są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ŻChZZ, przy czym HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazana. Należy zwracać szczególną uwagę na działania profilaktyczne, zapobiegające wystąpieniu ŻChZZ po zabiegach chirurgicznych. Jeśli prawdopodobne jest długotrwałe unieruchomienie po zabiegach planowych, zaleca się czasowe wstrzymanie HTZ 4-6 tyg. wcześniej. Nie należy wznawiać leczenia przed całkowitym uruchomieniem pacjentki. Kobietom, które dotychczas nie chorowały na ŻChZZ, ale choroba ta wystąpiła u ich bliskich krewnych, w młodym wieku, można zaproponować badanie przesiewowe, mając na uwadze ograniczenia takiego badania (w badaniu przesiewowym tylko niektóre zaburzenia prowadzące do zakrzepicy są wykrywane).W przypadku wykrycia zaburzeń wskazujących na skłonność do zakrzepicy, związanych z występowaniem zakrzepów u bliskich krewnych lub gdy zaburzenia są poważne (np. niedobór białka C, białka S, antytrombiny lub kombinacja tych zaburzeń) HTZ jest przeciwwskazana. W przypadku kobiet stale przyjmujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany ze stosowaniem HTZ. Jeśli po rozpoczęciu leczenia rozwinie się ŻChZZ, produkt leczniczy należy odstawić. Pacjentka powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem w razie podejrzenia wystąpienia u niej objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesnego obrzęku podudzia, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności). Badania randomizowane nie dostarczyły dowodów, że stosowanie estrogenowo-progestagenowej lub estrogenowej HTZ, u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, chroni przed zawałem serca. Względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ jest nieznacznie podwyższone. Jako że wyjściowe bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest w dużym stopniu związane z wiekiem, liczba dodatkowych przypadków jej wystąpienia, spowodowanych stosowaniem estrogenowo-progestagenowej HTZ, u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym jest bardzo niska, lecz będzie wzrastać wraz z wiekiem. Stosowanie złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenowej, wiąże się z 1,5- krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie zmienia się wraz z wiekiem ani z czasem, jaki upłynął od menopauzy. Jednakże, jako że wyjściowe ryzyko udaru w znacznym stopniu zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem. Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków, u kobiet przyjmujących wyłącznie estrogenową lub złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem. Estrogeny mogą powodować retencję płynów, stąd też pacjentki z niewydolnością serca lub nerek wymagają uważnej obserwacji. Ponieważ w czasie leczenia estrogenami donoszono o rzadkich przypadkach znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów we krwi prowadzącego do zapalenia trzustki, należy podczas HTZ, w tym terapii estrogenami, kontrolować wyniki badań kobiet, u których wcześniej stwierdzano zwiększone stężenie trójglicerydów we krwi. Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększenia całkowitej ilości krążących hormonów tarczycy, ocenianych na podstawie pomiarów jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) i stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejszone jest wiązanie T3 na żywicy, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą występować zwiększone stężenia innych białek wiążących w surowicy, np. globuliny wiążącej kortykoidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc do zwiększenia ilości krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych albo biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Może wzrastać ilość innych białek w osoczu (angiotensynogenu, substratu reniny, α -1-antytrypsyny, ceruloplazminy). Stosowanie HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją dane na temat większego ryzyka prawdopodobnego otępienia u kobiet rozpoczynających leczenie ciągłe, złożoną lub estrogenową HTZ powyżej 65 rż. Zawarty w produkcie leczniczym progestagen-drospirenon jest antagonistą aldosteronu, wykazującym słabe właściwości oszczędzające potas. W większości przypadków nie należy spodziewać się zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Jednakże w badaniu klinicznym podczas stosowania drospirenonu, u niektórych pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u stosujących równocześnie inne produkty lecznicze oszczędzające potas (takie jak inhibitory ACE, antagoniści konwertazy angiotensyny II lub NLPZ) dochodziło do niewielkiego, nieistotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego, zaleca się sprawdzać stężenie potasu w surowicy w trakcie 1-go m-ca leczenia pacjentek z niewydolnością nerek i wyjściowym stężeniem potasu w surowicy sięgającym górnej granicy normy, szczególnie podczas jednoczesnego stosowania produktów oszczędzających potas. U kobiet z podwyższonym ciśnieniem krwi może wystąpić obniżenie ciśnienia krwi w trakcie stosowania produktu leczniczego na skutek wykazywanej przez drospirenon aktywności antagonistycznej do aldosteronu. Preparatu nie należy stosować do leczenia nadciśnienia. Kobiety z nadciśnieniem powinny być leczone w oparciu o wytyczne dotyczące leczenia nadciśnienia. Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet z ostudą ciążową w wywiadzie. Kobiety z tendencją do rozwoju ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie ultrafioletowe w czasie stosowania HTZ.1 tabl. produktu leczniczego zawiera 46 mg laktozy. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją glukozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy oraz będący na diecie pozbawionej laktozy powinni wziąć to pod uwagę. Lek nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Uwaga: Informacje nt. jednocześnie przepisywanych leków powinny być konsultowane w celu zidentyfikowania potencjalnych interakcji: Wpływ innych produktów leczniczych na działanie produktu leczniczego: Metabolizm estrogenów (i progestagenów) może ulec nasileniu na skutek równoczesnego stosowania substancji pobudzających działanie enzymów metabolizujących produkty lecznicze, w szczególności enzymów cytochromu P-450. Do takich substancji należą produkty lecznicze przeciwdrgawkowe (np. barbiturany, fenytoina, prymidon, karbamazepina) i przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz) oraz prawdopodobnie także felbamat, gryzeofulwina, okskarbazepina, topiramat i produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Klinicznie wzmożony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do ich słabszego działania i zmian charakteru krwawień z macicy. Indukcja enzymów może być obserwowana już po kilku dniach leczenia. Maks. indukcja enzymów występuje zazwyczaj w ciągu kilku tyg. Może utrzymywać się przez ok. 4 tyg. od zakończenia terapii. Wiele kombinacji inhibitorów proteazy HIV oraz nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, w tym połączeń z inhibitorami HCV może zwiększać lub zmniejszać stężenia estrogenu lub progestagenów w osoczu, jeśli stosowane są równocześnie z hormonami płciowymi. W rezultacie zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne. W związku z tym, informacje o jednocześnie przepisywanych lekach przeciw HIV/HCV powinny być konsultowane w celu identyfikacji potencjalnych interakcji oraz ewentualnych zaleceń z tym związanych. Silne i umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4, takie jak produkty lecznicze przeciwgrzybicze należące do grupy azoli (np. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol), werapamil, makrolidy (np. klarytromycyna, erytromycyna), diltiazem i sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenia w osoczu progestagenu lub estrogenu albo obu tych składników. W badaniu z dawkowaniem wielokrotnym produktu skojarzonego zawierającego drospirenon (3 mg/dobę) z estradiolem (1,5 mg/dobę), równoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4 (ketokonazolu) przez 10 dni zwiększało wartość AUC (0-24h) drospirenonu 2,30-krotnie (90% CI: 2,08, 2,54). Nie zaobserwowano żadnych zmian w przypadku estradiolu, choć wartość AUC (0-24h) estronu - słabiej działającego metabolitu estradiolu – zwiększyła się 1,39-krotnie (90% CI: 1,27, 1,52). Wpływ preparatu na inne produkty lecznicze. In vitro, drospirenon wykazuje słabe lub umiarkowane zdolności hamowania aktywności następujących enzymów układu cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. W oparciu o badania in vivo nad interakcjami w grupie ochotniczek przyjmujących omeprazol, symwastatynę lub midazolam jako substrat znacznikowy stwierdzono, że nie ma klinicznie istotnej interakcji drospirenonu w dawkach 3 mg i produktów leczniczych metabolizowanych przez układ cytochromu P-450. Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego i NLPZ lub inhibitorów ACE - antagonistów konwertazy angiotensyny II, zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi jest mało prawdopodobne. Jednakże, jednoczesne stosowanie wszystkich trzech typów produktów leczniczych może spowodować niewielkie zwiększenie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u kobiet z cukrzycą. U kobiet z nadciśnieniem i przyjmujących preparat oraz produkty lecznicze o działaniu przeciwnadciśnieniowym może nastąpić dodatkowy spadek ciśnienia. Stosowanie steroidów płciowych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na parametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenia białek (nośników) w osoczu, np. globuliny wiążącej hormony płciowe i frakcji lipidowych / lipidowo-proteinowych, parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany zazwyczaj pozostają w zakresie norm laboratoryjnych. Drospirenon zwiększa aktywność reninową osocza oraz zwiększa stężenie aldosteronu w osoczu dzięki umiarkowanemu działaniu antagonistycznemu wobec mineralokortykosteroidów.

Produkt leczniczy nie jest wskazany w czasie ciąży. Jeśli podczas stosowania preparatu okaże się, że pacjentka jest w ciąży, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy. Brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania drospirenonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wyniki większości dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych nad przypadkową ekspozycją płodu na połączenie estrogenów i progestagenów innych niż drospirenon nie wskazują na możliwość działania teratogennego lub fetotoksycznego. Produkt leczniczy jest niewskazany w czasie laktacji.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból piersi (>10%) oraz podczas 1-szych kilku cykli leczenia, krwawienie i plamienie (>10%). Nieregularność krwawień zwykle mija przy kontynuacji leczenia. Częstość występowania krwawień zmniejsza się w toku leczenia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (rzadko) niedokrwistość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) zwiększenie lub zmniejszenie mc., anoreksja, zwiększony apetyt, hiperlipidemia. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja, chwiejność emocjonalna, nerwowość; (niezbyt często) zaburzenia snu, niepokój, zmniejszenie libido. Zaburzenia układu nerwowego: (często) bóle głowy; (niezbyt często) parestezje, zaburzenia koncentracji, zawroty głowy; (rzadko) zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. Zaburzenia oka: (niezbyt często) zaburzenia oka, zaburzenia widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika: (rzadko) szum w uszach. Zaburzenia serca: (niezbyt często) palpitacje. Zaburzenia naczyń: (niezbyt często) zator, zakrzepica żył, nadciśnienie, migrena, zakrzepowe zapalenie żył, żylaki. Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, nudności, powiększenie brzucha; (niezbyt często) zaburzenia żołądka i jelit, biegunka, zaparcie, wymioty, suchość w jamie ustnej, wzdęcie, zaburzenia smaku. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby; (rzadko) kamica żółciowa. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) zaburzenia skóry, trądzik, łysienie, świąd, wysypka, hirsutyzm, choroby włosów. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból w kończynach, ból pleców, bóle stawów, kurcze mięśni; (rzadko) ból mięśniowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zaburzenia dróg moczowych, zakażenia dróg moczowych. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) łagodne nowotwory piersi, powiększenie piersi, powiększenie mięśniaków macicy, łagodne nowotwory szyjki macicy, zaburzenia miesiączkowania, upławy; (niezbyt często) rak piersi, hiperplazja endometrium, łagodny nowotwór macicy, dysplazja piersi, zaburzenia macicy, zaburzenia jajników, zaburzenia szyjki macicy, ból miednicy, zaburzenia w obrębie pochwy i sromu, kandydoza pochwy, zapalenie pochwy, suchość pochwy; (rzadko) zapalenie jajowodów, mleczna wydzielina z brodawek sutkowych. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) osłabienie, obrzęk miejscowy; (niezbyt często) uogólnione lub miejscowe obrzęki, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, wzmożona potliwość; (rzadko) dreszcze. Aby opisać poszczególne działania niepożądane, ich synonimy oraz związane z nimi stany zastosowano najbardziej odpowiednią nomenklaturę MedDRA. W 2 badaniach klinicznych opisywano następujące działania niepożądane u kobiet z nadciśnieniem, zaklasyfikowane jako co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem preparatem. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiperkaliemia. Zaburzenia serca: niewydolność serca, trzepotanie przedsionków, wydłużenie odstępu QT, kardiomegalia. Badania diagnostyczne: zwiększenie stężenia aldosteronu we krwi. W związku ze stosowaniem produktów leczniczych do HTZ obserwowano następujące działania niepożądane: rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy, ostuda oraz zapalenie krwotoczne skóry. Ryzyko wystąpienia raka piersi. Wykazano, że u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową, przez ponad 5 lat, ryzyko zdiagnozowania raka piersi wzrasta 2-krotnie. U pacjentek stosujących wyłącznie terapię estrogenową ryzyko to wzrasta w znacznie mniejszym stopniu niż u tych pacjentek, które stosowały produkty estrogenowo-progestagenowe. Poziom ryzyka zależy od czasu stosowania HTZ. Szczegóły - patrz ChPL. Ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy. U kobiet z zachowaną macicą, niestosujących HTZ, ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy wynosi ok. 5 na każde 1000 kobiet. U kobiet z zachowaną macicą, stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy. Na podstawie badań epidemiologicznych oszacowano, iż w zależności od czasu trwania terapii estrogenowej oraz dawki estrogenu, wzrost ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy wynosi od 5 do 55 dodatkowych przypadków, na każde 1000 kobiet, w wieku 50-65 lat. Dołączenie progestagenu do terapii estrogenowej, przynajmniej przez 12 dni cyklu, może zapobiec wzrostowi ryzyka. Według badania MWS, 5-letnie stosowanie złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy (RR – 1,0 (0,8-1,2)). Rak jajnika. Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika. Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku 50-54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku 50-54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej. Stosowanie HTZ jest związane z 1,3 – 3 krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej (VTE), czyli zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy najbardziej prawdopodobne jest w 1-szym roku stosowania terapii hormonalnej. Szczegóły - patrz ChPL. Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej. U pacjentek powyżej 60 rż. stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone. Ryzyko udaru niedokrwiennego. Stosowanie estrogenowej lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z do 1,5 – krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie wzrasta podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie zależy od wieku ani od czasu trwania terapii, jednak, ponieważ ryzyko wyjściowe w znacznym stopniu zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem. Szczegóły - patrz ChPL. Inne działania niepożądane, zgłaszane w związku z leczeniem estrogenowo-progestagenowym: choroba pęcherzyka żółciowego; zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; przypuszczalnie otępienie u kobiet powyżej 65 rż.

W badaniach klinicznych przeprowadzanych w grupie ochotników płci męskiej dawki do 100 mg drospirenonu były dobrze tolerowane. Na podstawie ogólnych doświadczeń związanych ze stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych można stwierdzić, że możliwymi objawami są nudności i wymioty oraz – u młodych dziewcząt i niektórych kobiet – krwawienia z dróg rodnych. Nie ma specyficznej odtrutki, zatem leczenie powinno być objawowe.

Lek zawiera syntetyczny 17β-estradiol, który jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym estradiolem ludzkim. Zastępuje zanikającą produkcję estrogenów u kobiet po menopauzie i łagodzi objawy menopauzy. Estrogeny zapobiegają utracie masy kostnej po menopauzie lub owariektomii. Drospirenon jest syntetycznym progestagenem. Jako, że estrogeny pobudzają rozrost błony śluzowej trzonu macicy, stosowanie samych estrogenów zwiększa ryzyko hiperplazji błony śluzowej trzonu macicy oraz rozwoju raka błony śluzowej trzonu macicy. Dodatek progestagenu zmniejsza, lecz nie eliminuje, indukowanego działaniem estrogenów ryzyka hiperplazji błony śluzowej trzonu macicy u kobiet z zachowaną macicą. Drospirenon wykazuje działanie antagonistyczne względem aldosteronu. Zatem w trakcie leczenia można obserwować zwiększenie wydalania sodu i wody oraz zmniejszenie wydalania potasu. W badaniach na zwierzętach drospirenon nie wykazywał aktywności estrogenowej, glikokortykoidowej ani antyglikokortykoidowej.

1 tabl. powl. zawiera 1 mg estradiolu w postaci półwodzianu estradiolu i 2 mg drospirenonu.