Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) w wyniku niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie. Niepłodność w przebiegu wrogości śluzu szyjkowego. Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet po menopauzie, poddawanych operacjom pochwy. Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

Lek jest produktem leczniczym zawierającym wyłącznie estrogeny, który może być stosowany u kobiet posiadających macicę oraz po usunięciu macicy. W przypadku leczenia objawów niedoboru estrogenów: 4-8 mg/dobę przez 1-sze tyg., następnie dawkę stopniowo zmniejszamy. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. W przypadku długoterminowego leczenia u kobiet z zachowaną macicą zaleca się obserwację endometrium lub alternatywnie równoczesne stosowanie progestagenu. Niepłodność w przebiegu wrogości śluzu szyjkowego: zwykle 1-2 mg/dobę, od 6 do 15 dnia cyklu miesiączkowego. Niemniej jednak, u niektórych pacjentek wystarczające jest zastosowanie dawki 1 mg/dobę, podczas gdy u innych potrzebne są dawki do 8 mg/dobę. Dlatego też, dawkę należy zwiększać co m-c, aż do osiągnięcia optymalnego stanu śluzu szyjkowego. Przygotowanie przed- i pooperacyjne do zabiegu pochwowego u kobiet w okresie po menopauzie: 4-8 mg/dobę 2 tyg. przed zabiegiem; 1-2 mg/dobę przez 2 tyg. po zabiegu. Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 2-4 mg/dobę przez 7 dni przed pobraniem wymazu. W przypadku pominięcia dawki, produkt leczniczy należy przyjąć jak najszybciej, jeżeli przerwa w przyjmowaniu tabl. nie jest dłuższa niż 12 h. Jeżeli przerwa jest dłuższa niż 12 h, należy pominąć zapomnianą dawkę produktu leczniczego i przyjmować następne tabletki według wcześniej ustalonego schematu.

Tabl. należy połykać, popijając niewielką ilością wody lub innego płynu, najlepiej o tej samej porze każdego dnia. Należy przestrzegać, aby całkowita dawka dobowa leku była przyjmowana jednorazowo. Przy rozpoczęciu oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejsze, skuteczne dawki przez jak najkrótszy okres czasu. Kobiety niestosujące Hormonalnej Terapii Zastępczej (HTZ) lub kobiety, które chcą zmienić ciągłą złożoną HTZ, mogą rozpocząć przyjmowanie produktu leczniczego w każdej chwili. Kobiety, które dokonują zmiany z sekwencyjnych produktów HTZ, powinny rozpocząć terapię produktem leczniczym tydzień po zakończeniu cyklu.

Nadwrażliwość na estriol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie. Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium). Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu. Nieleczona hiperplazja endometrium. Wcześniejsza, bądź obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny). Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego). Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy. Porfiria. Rzadkie dziedziczne schorzenia typu nietolerancji galaktozy, niedoboru laktazy Lappa czy zespołu złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem. Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności. Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce. Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami badań przesiewowych, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i/lub nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu leczniczego, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza; czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo–zatorowych; czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych 1-go°; nadciśnienie; choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych; kamica żółciowa; migrena lub (ciężki) ból głowy; toczeń rumieniowaty układowy; hiperplazja endometrium w wywiadzie; padaczka; astma; otoskleroza. Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku wystąpienia: żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby; znaczącego wzrostu ciśnienia krwi; wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym; ciąży. Badania kliniczne wykazały, że stosowanie dobowej dawki w dawkach podzielonych oraz długoterminowe stosowanie dużych dawek estriolu (powyżej 8 mg/dobę) może prowadzić do stymulacji endometrium. Dodatkowo, jedno badanie epidemiologiczne wykazało, że długoterminowe leczenie małymi dawkami estriolu podawanymi doustnie, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Ryzyko to zwiększa się z czasem trwania leczenia, a zanika w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. U kobiet z zachowaną macicą, należy zastosować następujące środki ostrożności: dawkę dobową należy przyjmować jednorazowo; pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Krwawienie z pochwy występujące podczas leczenia powinno być dokładnie zbadane; podczas długoterminowego leczenia, należy wykonywać coroczne badania endometrium. Alternatywnie można dodatkowo zastosować progestagen, przez co najmniej 12-14 dni każdego m-ca. Należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi związane ze stosowaniem złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ, decydując się na obserwację endometrium czy podanie progestagenu. Nie ma żadnych danych wskazujących, że podawanie doustne tylko estrogenu zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi. Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Randomizowane badanie kliniczne, z grupą kontrolną placebo (ang. WHI) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia. W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu. Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maks. 5) lat od zakończenia terapii. HTZ, a zwłaszcza złożona terapia estrogenowo-progestagenowa, powoduje zwiększenie radiologicznej gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może w sposób niepożądany wpływać na możliwość radiologicznego wykrycia raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym. Nie wiadomo czy stosowanie produktu leczniczego niesie takie samo ryzyko. W badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań,, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się zpodobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem. Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty lecznicze zawierające wyłącznie estrogen. HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w 1-szym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym. Badania te nie dotyczyły stosowania produktu leczniczego. Ze względu na brak danych nie jest wiadomo, czy produkt leczniczy niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka. U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek. Ogólnie uznane czynniki ryzyka występowania ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległy zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik mc. powyżej 30 kg/m²), ciążę lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu planowanego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ od 4-6 tyg. przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki. Jeśli wskazaniem do stosowania produktu leczniczego jest „terapia przed i pooperacyjna”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe. Kobiety, u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego 1-go°, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać badaniu przesiewowemu po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas badania przesiewowego wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń). W przypadku kobiet, które stosują już leczenie przeciwzakrzepowym produktem leczniczym należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt leczniczy powinien być odstawiony. Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowoprogestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wrasta z wiekiem. Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem. Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą. Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynny. HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 rż. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Brak informacji wskazujących na wpływ produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem leczniczym, a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem leczniczym, a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane jako związane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu leczniczego. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm produktu leczniczego, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak przeciwpadaczkowe produkty lecznicze (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina), i produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina i efawirenz). Rytonawir i nelfinawir, znane są również jako silne inhibitory wykazujące silne właściwości indukujące przy równoczesnym stosowaniu ze steroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować osłabienie działania oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego.

Produkt leczniczy może być stosowany w leczeniu kobiet z niepłodnością w przebiegu wrogości śluzu szyjkowego. Przewiduje się, że leczenie estriolem nie spowoduje żadnych następstw po urodzeniu dziecka, ponieważ zakończy się zanim dojdzie do potencjalnej implantacji zarodka. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu leczniczego, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Produkt leczniczy jest niewskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zatrzymanie płynów w organizmie. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: dyskomfort i ból piersi; pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych; wydzielina z szyjki macicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: objawy grypopodobne. Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane zgłaszano przy zastosowaniu terapii estrogenowo-pregestagenowej: estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium; zapalenie pęcherzyka żółciowego; podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat. Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet 2-krotnie. Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii. Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z grupą kontrolną placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women - szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii, amerykańskie badania WHI - ryzyko raka piersi po 5 latach terapii, szczegóły patrz ChPL. StosowanieHTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nie znacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika. Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku 50-54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku 50-54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2/2000 kobiet. HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Badania WHI - ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii, szczegóły patrz ChPL. Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo-progestagenową w wieku powyżej 60 lat. Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem. Połączone badania WHI - ryzyko udaru niedokrwiennego w okresie 5 lat terapii, szczegóły patrz ChPL.

Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, po spożyciu kilku tabl. jednocześnie nie należy spodziewać się wystąpienia objawów toksycznych. W przypadku ostrego przedawkowania, mogą wystąpić nudności, wymioty i u kobiet krwawienie. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

Produkt leczniczy zawiera naturalny żeński hormon płciowy - estriol. Inaczej niż w przypadku innych estrogenów, estriol działa krótkotrwale, ponieważ czas pozostawania w jądrach komórek endometrium jest krótki. Estriol może być stosowany jako substytut podawany w związku z zahamowaniem wytwarzania estrogenów u kobiet w okresie menopauzalnym i dla zmniejszenia objawów menopauzalnych. Estriol jest szczególnie skuteczny w leczeniu dolegliwości związanych z układem moczowo–płciowym. W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo-płciowych estriol powoduje normalizację nabłonka dróg moczowo-płciowych i pomaga przywrócić prawidłową mikroflorę i fizjologiczne pH pochwy. W wyniku tego zwiększa się odporność komórek nabłonka dróg moczowo-płciowych na infekcje i procesy zapalne pochwy takie jak dyspareunia, suchość w pochwie, świąd, zakażenie moczowo-płciowe, zaburzenia w oddawaniu moczu oraz łagodne nietrzymanie moczu.

1 tabl. zawiera 2 mg estriolu.