Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w celu leczenia objawów spowodowanych niedoborem estrogenów u kobiet po menopauzie, u których upłynął co najmniej rok od ostatniej miesiączki. Profilaktyka osteoporozy u kobiet po menopauzie, u których występuje zwiększone ryzyko złamań, a które nie tolerują lub, dla których przeciwwskazane są inne produkty lecznicze stosowane w profilaktyce osteoporozy. Doświadczenie w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.

Produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania w sposób ciągły złożony w HTZ u kobiet z zachowaną macicą. Tabl. przyjmuje się doustnie raz/dobę codziennie bez przerw, najlepiej o tej samej porze dnia. Rozpoczęcie oraz kontynuacja leczenia objawów okresu menopauzy powinny przebiegać z wykorzystaniem najmniejszej skutecznej dawki hormonów oraz możliwie najkrótszym czasie podawania. Zwiększenie dawki dobowej można rozważyć, gdy po 3 m-cach leczenia nie wystąpi zadawalające zmniejszenie objawów spowodowanych niedoborem estrogenów. U kobiet niemiesiączkujących i niestosujących HTZ lub u kobiet zmieniających leczenie z innego produktu leczniczego stosowanego w ciągłej złożonej HTZ, leczenie produktem leczniczym można rozpocząć w dowolnym dniu. U kobiet zmieniających schemat leczenia z sekwencyjnej HTZ, leczenie należy rozpocząć od razu po ustaniu krwawienia z odstawienia. Jeżeli pacjentka zapomniała przyjąć tabl., powinna ją przyjąć tak szybko jak to jest możliwe w ciągu następnych 12 h. Jeśli minęło więcej niż 12 h, powinna wyrzucić tę nieprzyjętą tabl. Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lub plamienia.

Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi. Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium). Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych. Nieleczona hiperplazja endometrium. Przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Rozpoznane zaburzenia ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny). Czynne lub przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego). Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy wyniki prób wątrobowych nie powrócą do wartości prawidłowych. Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, porfiria.

HTZ należy rozpocząć jedynie, gdy u pacjentki występują objawy menopauzy niekorzystnie wpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej 1 w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem. Dowody odnośnie ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Z powodu niskiego poziomu całkowitego ryzyka u młodszych kobiet profil korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych kobiet. Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celu wykluczenia przeciwwskazań do stosowania i występowania zagrożenia związanego z leczeniem. W czasie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj indywidualnie do każdej pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz poniżej ,,Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową np. mammografię, należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych i dostosowując go do indywidualnych potrzeb. Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń występuje u pacjentki obecnie, pojawiło się niedawno i/lub nasiliło się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga wnikliwej obserwacji. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione choroby mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie leczenia produktem leczniczym w szczególności: mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza, czynniki ryzyka rozwoju zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych 1-go stopnia, nadciśnienie tętnicze, choroby wątroby, np. gruczolak wątroby, cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez, kamica żółciowa, migrena lub (nasilone) bóle głowy, toczeń rumieniowaty układowy, hiperplazja endometrium w wywiadzie, padaczka, astma oskrzelowa, otoskleroza. Zaleca się natychmiastowe przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach: żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby, istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, pojawienie się bólów głowy typu migrenowego, ciąża. U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku stosowania samych estrogenów przez długi czas. Zaobserwowane zwiększone ryzyko raka endometrium wśród kobiet stosujących wyłącznie estrogeny jest od 2 do 12 razy większe niż u kobiet jej niestosujących, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów. Ryzyko może pozostać podwyższone przez ponad 10 lat od zakończenia leczenia. Zastosowanie dodatkowo progestagenów cyklicznie przez co najmniej 12 dni w m-cu/28-dniowym cyklu lub ciągłej złożonej estrogenowo-progestagenowej terapii u kobiet z zachowaną macicą, zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem wyłącznie estrogenowej HTZ. Podczas 1-szych m-cy leczenia mogą wystąpić krwawienia lub plamienia. Jeżeli krwawienia lub plamienia utrzymują się dłużej niż przez kilka 1-szych m-cy leczenia, wystąpią po jakimś czasie od rozpoczęcia leczenia lub utrzymują się po jego zakończeniu, należy dokładnie zdiagnozować przyczynę krwawienia wykonując biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu. Dowody sugerują zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną estrogenowoprogestagenową i możliwe, że także wyłącznie estrogenową HTZ. Ryzyko to zależy od tego, jak długo HTZ była stosowana. Randomizowane badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo (ang. WHI) i badania epidemiologiczne wykazały zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ, które ujawniało się po około 3 latach. Zwiększone ryzyko jest widoczne po kilku latach leczenia, ale w ciągu kilku lat od leczenia (zwykle do 5 lat) ryzyko to powraca do wartości wyjściowych. HTZ, zwłaszcza złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, zwiększa gęstość piersi w obrazie mammograficznym i może w niekorzystny sposób wpływać na radiologiczne wykrywanie raka piersi. Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem. Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu zdarzeń jest większe w 1-szym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie. U pacjentek z rozpoznaną skłonnością do zakrzepicy istnieje większe ryzyko ŻChZZ i stosowanie HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. U tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana. Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ogólnoustrojowe stosowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik mc., WMC > 30 kg/m²), ciąża lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. SLE) i rak. Nie ma zgodnego poglądu na temat wpływu żylaków na przebieg ŻChZZ. Tak, jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego w celu zapobiegania ŻChZZ. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest związane z planowaną operacją, okresowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tyg. przed operacją jest zalecane. Ponowne włączenie HTZ powinno nastąpić po pełnym uruchomieniu pacjentki. U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie u krewnych 1-go stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń jest wykrywana w czasie badania przesiewowego). Jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy, inne niż żylna choroba zakrzepowo-zatorowa u członków rodziny lub, jeśli zaburzenie jest ciężkie (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C, lub łączne występowanie tych zaburzeń) HTZ jest przeciwwskazana. U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwkrzepliwe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ rozwija się po rozpoczęciu leczenia, produkt leczniczy należy odstawić. Należy poinformować pacjentki o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o rozwoju ŻChZZ (tzn. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Brak dowodów pochodzących z randomizowanych badań z grupą kontrolną na występowanie wpływu chroniącego przed zawałem serca u kobiet z lub bez rozpoznanej choroby wieńcowej, które stosowały złożoną estrogenowo-progestagenową lub wyłącznie estrogenową HTZ. Względne ryzyko choroby wieńcowej w trakcie stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ jest nieznacznie zwiększone. W związku z tym, że wyjściowe całkowite ryzyko choroby wieńcowej jest silnie związane z wiekiem, to liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej występujących z powodu stosowania estrogenowo-progestagenowej HTZ jest bardzo mała u zdrowych kobiet, u których od menopauzy upłynął krótki czas, ale wzrasta wraz z wiekiem. Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa i wyłącznie estrogenowa są związane z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie ulega zmianie wraz z wiekiem lub czasem, który upłynął od wystąpienia menopauzy. Jednakże, w związku z tym, że ryzyko udaru mózgu jest silnie związane z wiekiem, to całkowite ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem. Estrogeny mogą zwiększać retencję płynów w organizmie, co oznacza, że pacjentki z niewydolnością krążenia lub niewydolnością nerek wymagają szczególnej kontroli. Kobiety ze zdiagnozowaną wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być ściśle monitorowane podczas stosowania estrogenów lub produktów złożonych w HTZ z uwagi na rzadkie przypadki znacznie zwiększonego stężenia trójglicerydów w osoczu prowadzącego do zapalenia trzustki, stwierdzonego w tej grupie pacjentek. Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG) prowadzące do zwiększenia całkowitego stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego za pomocą takich parametrów jak jod związany z białkiem (PBI), stężenie T4 (oceniane metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub T3 (ocenianego metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicy jest zmniejszony, co odzwierciedla zwiększenie stężenia TBG. Stężenie niezwiązanego T3 i T4 pozostaje bez zmian. Zwiększenie stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykostroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadzi do zwiększenia odpowiednio stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenie niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-1-antytrypsyna i ceruloplazmina). HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Dostępne są dane dotyczące prawdopodobnego ryzyka demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie ciągłej złożonej lub wyłącznie estrogenowej HTZ w wieku powyżej 65 lat. Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjentki z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy, nie powinny stosować tego produktu leczniczego. Nieznany jest wpływ produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Metabolizm estrogenów i progestagenów może być zwiększony w przypadku równoczesnego podawania substancji określanych jako induktory enzymów wątrobowych, w szczególności enzymów cytochromu P-450, do których zalicza się przeciwpadaczkowe produkty lecznicze (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze przeciwbakteryjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir, telaprewir i nelfinawir, chociaż są znane jako silne inhibitory enzymów wątrobowych, podane jednocześnie z hormonami steroidowymi wykazują właściwości indukujące. Produkty lecznicze roślinne oraz inne produkty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów. Zwiększenie metabolizmu estrogenów i progestagenów może prowadzić klinicznie do zmniejszenia ich działania i zmian w profilu krwawień. Produkty lecznicze hamujące aktywność enzymów wątrobowych, np. ketokonazol, mogą zwiększać stężenie substancji czynnych produktu leczniczego we krwi. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i produktu leczniczego może powodować zwiększenie stężenia cyklosporyny, kreatyniny i aktywności transaminaz we krwi w związku ze zmniejszonym metabolizmem cyklosporyny w wątrobie.

Stosowanie produktu leczniczego jest niewskazane w okresie ciąży. Jeżeli w czasie stosowania produktu leczniczego zostanie stwierdzona ciąża, leczenie należy natychmiast przerwać. Dane kliniczne dotyczące ograniczonej liczby kobiet w ciąży wykazują niekorzystny wpływ noretysteronu na płód. Podczas stosowania dawek większych niż te stosowane w antykoncepcji i HTZ obserwowano maskulinizację płodów żeńskich. Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych u kobiet w ciąży, które w sposób niezamierzony przyjmowały estrogeny i progestageny, wskazują na brak działania teratogennego i toksycznego na płód. Stosowanie produktu leczniczego jest niewskazane w okresie karmienia piersią.

W badaniach klinicznych przeprowadzonych z wykorzystaniem produktu leczniczego najczęściej występującymi zdarzeniami niepożądanymi były krwawienia z dróg rodnych i ból lub tkliwość piersi, zgłaszane przez około 10% do 20% pacjentek. Krwawienie z dróg rodnych zwykle występowało w 1-szych m-cach leczenia. Ból piersi zwykle ustępował po kilku m-cach leczenia. Wszystkie zdarzenia niepożądane obserwowane w randomizowanych badaniach klinicznych, które występowały częściej u pacjentek stosujących produkt leczniczy niż u pacjentek otrzymujących placebo i które w ogólnej ocenie mogą być związane z leczeniem, podano w tabeli poniżej. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) kandydoza narządów rodnych lub zapalenie pochwy; patrz także „Zaburzenia układu rozrodczego i piersi. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość; patrz także „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zatrzymanie płynów; patrz także „Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania”. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja lub nasilenie depresji; (niezbyt często) nerwowość. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, migrena lub nasilenie migreny. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych; (rzadko) zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zatorowość płucna. Zaburzenia żołądka i jelit (często) nudności; (niezbyt często) ból brzucha, wzdęcia lub dyskomfort w jamie brzusznej wzdęcia z oddawaniem wiatrów lub wzdęcia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) łysienie, nadmierne owłosienie lub trądzik świąd lub pokrzywka. Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból pleców; (niezbyt często) skurcze mięśni kończyn dolnych. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (bardzo często) ból lub tkliwość piersi krwawienia z dróg rodnych; (często) obrzęk lub powiększenie piersi powiększenie mięśniaków macicy (włókniaków) lub ponowne ich wystąpienie lub mięśniaki macicy (włókniaki). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) obrzęki obwodowe; (niezbyt często) nieskuteczność produktu leczniczego. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie mc. Do wymienionych powyżej działań niepożądanych należy dodać opisane poniżej, które zgłaszane były spontanicznie i ich wystąpienie jest lub może być związane ze stosowaniem produktu leczniczego. Częstość zgłaszanych spontanicznych działań niepożądanych jest bardzo rzadka (< 1/10 000, nieznana, częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek może być niedoszacowane z powodu zbyt rzadkiego zgłaszania nieistotnych klinicznie i dobrze znanych działań niepożądanych. Przedstawiona częstość ich występowania powinna być interpretowana z uwzględnieniem tego faktu: nowotwory łagodne i złośliwe (włączając torbiele i polipy): rak endometrium, zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny), zaburzenia psychiczne: bezsenność, niepokój, zmniejszone libido, zwiększone libido, zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, udar, zaburzenia oka: zaburzenia widzenia, zaburzenia serca: zawał mięśnia sercowego, zaburzenia naczyniowe: nasilenie nadciśnienia, zaburzenia żołądka i jelit: dyspepsja, wymioty, zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, zaostrzenie kamicy żółciowej, nawracająca kamica żółciowa, zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łojotok, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia układu rozrodczego i piersi: hiperplazja endometrium, świąd sromu i pochwy, badania diagnostyczne: zmniejszenie mc., zwiększenie ciśnienia krwi. Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenowo-progestagenowego: zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie, ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa,prawdopodobnie demencja w wieku powyżej 65 lat. Zgłoszono 2-krotnie zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożone estrogenowo-progestagenowe leczenie przez więcej niż 5 lat. Każde zwiększone ryzyko u kobiet stosujących leczenie wyłącznie estrogenowe jest istotnie mniejsze niż u stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe. Poziom ryzyka zależy od długości stosowania HTZ. Wyniki największego randomizowanego badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (ang. MWS) są przedstawione poniżej. Szczegóły dotyczące Działań niepożądanych - patrz ChPl.

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić nudności i wymioty. Stosuje się leczenie objawowe.

Estradiol: substancja czynna, syntetyczny 17β-estradiol, jest identyczny pod względem chemicznymi biologicznym z ludzkim endogennym estradiolem. Uzupełnia niedobór estrogenów u kobiet po menopauzie i łagodzi dolegliwości związane z okresem menopauzy. Estrogeny zapobiegają utracie masy kostnej w okresie menopauzy lub po usunięciu jajników. Noretysteronu octan: syntetyczny progestagen działający podobnie do progesteronu, naturalnego żeńskiego hormonu płciowego. Estrogeny wywierają proliferacyjny wpływ na endometrium, dlatego stosowanie samych estrogenów powoduje zwiększone ryzyko hiperplazji i raka endometrium. Zastosowanie dodatkowo progestagenów zmniejsza ryzyko hiperplazji endometrium u kobiet z zachowaną macicą.

1 tabl. powl. zawiera 1 mg estradiolu półwodnego oraz 0,5 mg noretysteronu octanu.