Adamed Sp. z o.o.

Biseptol® 120; -480; -960

ICD10:

Choroba zakaźna wywołana przez Vibrio cholerae [cholera]   A00
Choroba zakaźna wywołana przez Salmonella typhi i Salmonella paratyphi [dur brzuszny i dury rzekome]   A01
Choroba zakaźna wywołana przez Shigella [szigelloza]   A03
Zakażenie Escherichia coli enteropatogenną   A04.0
Inne zakażenia jelit wywołane przez Escherichia coli   A04.4
Ostra czerwonka pełzakowa   A06.0
Zakażenie rzeżączkowe dolnego odcinka układu moczowo-płciowego bez ropnia gruczołów okołocewkowych lub dodatkowych   A54.0
Rzeżączkowe zapalenie otrzewnej miednicy oraz inne rzeżączkowe zakażenia układu moczowo-płciowego   A54.2
Streptococcus pneumoniae jako przyczyna chorób sklasyfikowanych w innych rozdziałach   B95.3
Klebsiella pneumoniae [K. pneumoniae] jako przyczyna chorób sklasyfikowanych w innych rozdziałach   B96.1

Dostępne dawki:

tabl. 120 mg 20 szt. 10,74 100% 7,87 50% 1
tabl. 480 mg 20 szt. 22,99 100% 11,50 50% 1
tabl. 960 mg 10 szt. 23,11 100% 11,62 50% 1
1) Wskazania pozarejestracyjne:   Zakażenia u pacjentów po przeszczepie szpiku – profilaktyka; zakażenie Pneumocystis jirovecii u pacjentów z niedoborami odporności – profilaktyka; zakażenia u pacjentów leczonych cyklofosfamidem - profilaktyka

Ostrzeżenia:

Antykoncepcja
Lek może wpływać na skuteczność antykoncepcji. Podczas przyjmowania leku zaleca się stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży.
Laktacja
Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz B
Produkt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.

Opis:

Wskazania
Zakażenia dróg moczowych powodowane przez wrażliwe szczepy E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus mirabilis i Proteus vulgaris. Niepowikłane zakażenia dróg moczowych w pierwszej kolejności należy leczyć pojedynczym lekiem przeciwbakteryjnym. Ostre zapalenie ucha środkowego, powodowane przez wrażliwe szczepy Str. pneumoniae i H. influenzae, jeśli w opinii lekarza stosowanie kotrimoksazolu jest bardziej celowe niż podanie pojedynczego antybiotyku. Zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, powodowane przez wrażliwe szczepy Streptococcus pneumoniae lub H. influenzae jeśli w opinii lekarza zastosowanie leku złożonego jest korzystniejsze od monoterapii. Zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella. Mikrobiologicznie potwierdzone zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis carinii i zapobieganie zakażeniom tym drobnoustrojem u pacjentów ze zmniejszoną odpornością (np. AIDS). Biegunka podróżnych u dorosłych wywołana przez enteropatogenne szczepy E. coli.
Dawkowanie
Dzieci w wieku poniżej 6 lat: nie zaleca się ze względu na ryzyko zachłyśnięcia; dla młodszych dzieci, w wieku poniżej 6 lat, dostępne są preparaty w postaci zawiesiny. Zakażenie dróg moczowych, zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella oraz zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli u dorosłych: zwykle podaje się doustnie 960 mg kotrimoksazolu (8 tabl. preparatu 120 mg lub 2 tabl. preparatu 480 mg lub 1 tabl. preparatu 960 mg) 2x/dobę; w zakażeniach dróg moczowych lek stosuje się zwykle przez 10-14 dni, w zaostrzeniu przewlekłego zapalenia oskrzeli - przez 14 dni, w zakażeniu przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella - przez 5 dni. Zakażenia dróg moczowych, zakażenie przewodu pokarmowego pałeczkami Shigella i ostre zapalenie ucha środkowego u dzieci: zwykle 48 mg/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych co 12 h. Nie należy podawać dawki większej niż stosowana u dorosłych. W zakażeniach dróg moczowych oraz w ostrym zapaleniu ucha środkowego preparat stosuje się zwykle przez 10 dni, w zakażeniu pałeczkami Shigella - przez 5 dni. Zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis carinii u dorosłych i dzieci: dawka zalecana u osób z udokumentowanym zakażeniem wynosi 90-120 mg kotrimoksazolu na kg mc./dobę w dawkach podzielonych podawanych co 6 h przez 14-21 dni. Zapobieganie zakażeniom Pneumocystis carinii: dorośli: 960 mg kotrimoksazolu (8 tabl. preparatu 120 mg lub 2 tabl. preparatu 480 mg lub 1 tabl. preparatu 960 mg) raz/dobę, przez 7 dni. Dzieci: 900 mg kotrimoksazolu/m2 pc./dobę w 2 równych dawkach podzielonych co 12 h przez kolejne 3 dni tygodnia. Maks. dawka dobowa wynosi 1920 mg (4 tabl. preparatu 480 mg lub 2 tabl. preparatu 960 mg). Biegunka podróżnych u dorosłych wywołana przez enterogenne szczepy E. coli: zalecana dawka wynosi 960 mg (8 tabl. preparatu 120 mg lub 2 tabl. preparatu 480 mg lub 1 tabl. preparatu 960 mg) co 12 h. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek: u pacjentów z ClCr 15-30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o połowę; jeśli ClCr jest mniejszy niż 15 ml/min nie zaleca się stosowania kotrimoksazolu.
Uwagi
Tabl. nie należy dzielić. Lek podaje się doustnie w czasie jedzenia lub tuż po posiłku. W czasie stosowania leku pacjent powinien pić dużo płynów.
Przeciwwskazania
Produkt leczniczy jest przeciwwskazany jeśli u pacjenta stwierdzono: nadwrażliwość na kotrimoksazol (sulfametoksazol z trimetoprimem), którykolwiek składnik pomocniczy, sulfonamidy lub trimetoprim, rozpoznane uszkodzenie miąższu wątroby, ciężką niewydolność nerek, gdy nie ma możliwości oznaczania stężenia leku w osoczu, ciężkie zaburzenia hematologiczne, niedokrwistość megaloblastyczną spowodowaną przez niedobór kwasu foliowego, niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (możliwość wystąpienia hemolizy), dzieci w wieku poniżej 2 m-cy (ryzyko żółtaczki jąder podkorowych).
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Opisano rzadkie przypadki groźnych dla życia powikłań związanych ze stosowaniem sulfonamidów, w tym ostrej martwicy wątroby, niedokrwistości aplastycznej, agranulocytozy, innych zaburzeń składu krwi i reakcji nadwrażliwości ze strony układu oddechowego (nacieki na płucach). Zgłaszano występowanie zagrażających życiu reakcji skórnych: zespołu Stevensa-Johnsona (ang.SJS) oraz martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (ang. TEN) w związku ze stosowaniem sulfametoksazolu. Należy poinformować pacjentów o objawach podmiotowych i przedmiotowych reakcji skórnych oraz konieczności dokładnego ich monitorowania. Największe ryzyko rozwinięcia SJS lub TEN występuje w ciągu pierwszych tyg. leczenia. Należy przerwać leczenie produktem leczniczym, jeżeli pojawią się objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS lub TEN (na przykład postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub pojawienie się zmian na błonach śluzowych). Najlepsze wyniki w leczeniu SJS lub TEN uzyskuje się przez wczesne ich rozpoznanie i natychmiastowe odstawienie leku, który je mógł wywołać. Wczesne odstawienie leku wiąże się z lepszym rokowaniem. Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym wystąpił u pacjenta zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczno-rozpływna martwica naskórka, nie należy w przyszłości wznawiać leczenia tym produktem leczniczym. Jeśli w przebiegu leczenia kotrimoksazolem wystąpią: wysypka, ból gardła, gorączka, ból stawów, kaszel, duszność lub żółtaczka, może to wskazywać na występujące bardzo rzadko, ale potencjalnie niebezpieczne działania niepożądane i powinno stać się sygnałem do natychmiastowego odstawienia leku. Stosowanie kotrimoksazolu w paciorkowcowym zapaleniu gardła w stosunkowo dużym odsetku kończy się niepowodzeniem, ponieważ nie udaje się uzyskać eliminacji bakterii. Kotrimoksazol nie nadaje się do leczenia paciorkowcowego zapalenia gardła i migdałków. Kotrimoksazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością nerek, z niedoborem kwasu foliowego (np. w wieku podeszłym, u osób uzależnionych od alkoholu, leczonych lekami przeciwdrgawkowymi, u osób z zespołem złego wchłaniania oraz niedożywionych), u osób z ciężkimi objawami alergicznymi lub chorych na astmę oskrzelową. U pacjentów w podeszłym wieku występuje zwiększone ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych na kotrimoksazol, w tym niewydolności nerek lub wątroby. Najczęściej opisywanymi ciężkimi objawami niepożądanymi w podeszłym wieku są ciężkie reakcje skórne, zahamowanie czynności szpiku oraz trombocytopenia z plamicą lub bez. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych zwiększa ryzyko plamicy. U chorych na AIDS leczonych kotrimoksazolem z powodu zakażenia Pneumocystis carinii częściej występują objawy niepożądane, zwłaszcza wysypki, gorączka, leukopenia, zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, hiperkaliemia i hiponatremia. W czasie podawania kotrimoksazolu (podobnie, jak w czasie podawania innych środków przeciwbakteryjnych) może wystąpić rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy. Przebieg choroby może mieć charakter od łagodnego do zagrażającego życiu. Dlatego ważne jest właściwe rozpoznanie tej choroby u pacjentów, u których w trakcie stosowania leku przeciwbakteryjnego wystąpiła biegunka. Leczenie środkami przeciwbakteryjnymi wpływa na zmianę fizjologicznej flory okrężnicy i może spowodować nadmierne zwiększenie ilości laseczek beztlenowych. Toksyny wytwarzane przez Clostridium difficile są jedną z głównych przyczyn zapalenia okrężnicy. W łagodnych przypadkach rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy wystarcza zwykle przerwanie podawania leku. W przypadkach średnio ciężkich i ciężkich należy podawać pacjentom płyny, elektrolity, białko oraz środki przeciwbakteryjne działające na Clostridium difficile (metronidazol lub wankomycyna). Nie należy podawać leków hamujących perystaltykę ani innych działających zapierająco. Produkt zawiera parahydroksybenzoesany, mogące powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Lek zwykle nie powoduje upośledzenia sprawności psychofizycznej , zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednak jeżeli wystąpią takie objawy niepożądane jak ból głowy, drgawki, nerwowość, uczucie zmęczenia, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.
Interakcje
Tiazydowe leki moczopędne: u pacjentów w podeszłym wieku kojarzenie kotrimoksazolu z niektórymi lekami moczopędnymi, zwłaszcza tiazydowymi, zwiększa ryzyko małopłytkowości. Leki przeciwzakrzepowe: kotrimoksazol może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych w stopniu wymagającym modyfikacji dawkowania. Fenytoina: kotrimoksazol hamuje metabolizm fenytoiny; u osób zażywających oba leki T0,5 fenytoiny wydłuża się o około 39%, zaś klirens fenytoiny zmniejsza się o około 27%. Metotreksat: kotrimoksazol zwiększa stężenie wolnej frakcji metotreksatu w surowicy na skutek wypierania z połączeń z białkami. Pochodne sulfonylomocznika: kotrimoksazol może zwiększać działanie podawanych jednocześnie leków przeciwcukrzycowych pochodnych sulfonylomocznika i powodować ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Digoksyna: kotrimoksazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: kotrimoksazol może zmniejszać skuteczność trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Cyklosporyna: u pacjentów po przeszczepieniu nerki, leczonych kotrimoksazolem i cyklosporyną, obserwuje się przemijające zaburzenia czynności przeszczepionej nerki, objawiające się zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy, co prawdopodobnie jest wywołane działaniem trimetoprimu. Pirymetamina: kotrimoksazol z pirymetaminą może wywołać niedokrwistość megaloblastyczną. Sulfonamidy wykazują podobieństwo chemiczne do niektórych leków przeciwtarczycowych, leków moczopędnych (acetazolamidu i tiazydów) oraz doustnych leków przeciwcukrzycowych, co może być przyczyną alergii krzyżowej. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: trimetorpim może modyfikować wyniki oznaczania stężenia metotreksatu w surowicy metodą enzymatyczną, nie wpływa zaś na oznaczenia wykonywane metodami radioimmunologicznymi. Kotrimoksazol może zawyżać o około 10% wyniki próby Jaffego z zasadowym pikrynianem na kreatyninę.
Ciąża i laktacja
W doświadczeniach na zwierzętach bardzo wysokie dawki kotrimoksazolu powodowały powstawanie wad rozwojowych u płodu, typowych dla substancji antagonistycznych dla kwasu foliowego. Brak dokładnych i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania kotrimoksazolu u kobiet w ciąży. Lek może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Kobietom w ciąży stosującym kotrimoksazol zaleca się jednoczesne podawanie kwasu foliowego. Zarówno trimetoprim jak i sulfametoksazol przenikają do mleka kobiecego. Nie zaleca się stosowania kotrimoksazolu podczas karmienia piersią.
Działania niepożądane
Najczęściej występują dolegliwości ze strony układu pokarmowego (nudności, biegunka, wymioty) oraz zmiany skórne (wysypka, pokrzywka). Poniżej wymieniono działania niepożądane kotrimoksazolu, według klasyfikacji układów i narządów. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, hemolityczna lub megaloblastyczna, eozynofilia, hipoprotrombinemia, leukopenia, methemoglobinemia, neutropenia, małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego: zespół choroby posurowiczej, reakcje anafilaktyczne, (w tym ciężkie, zagrażające życiu), alergiczne zapalenie mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy, gorączka polekowa, plamica Henocha-Schoenleina, zespół toczniopodobny, dreszcze, wysypki alergiczne (często), objawy nadwrażliwości ze strony układu oddechowego, rzadko guzkowe zapalenie okołotętnicze, przekrwienie spojówki i twardówki oka. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiperkaliemia, hiponatremia, brak łaknienia, rzadko hipoglikemia. Zaburzenia psychiczne: depresja, omamy. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, aseptyczne zapalenie opon mózgowych, drgawki, zapalenie nerwów obwodowych, ataksja, szumy uszne, apatia, nerwowość. Zaburzenia układu oddechowego klatki piersiowej i śródpiersia: duszność, kaszel, nacieki w płucach. Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, nudności, wymioty, bóle brzucha, zapalenie języka, zapalenie jamy ustnej, rzekomobłoniaste zapalenie jelit, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności aminotransferaz, zapalenie wątroby niekiedy z żółtaczką cholestatyczną lub martwicą wątroby (rzadko). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, pokrzywka, świąd skóry, nadwrażliwość na światło, złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu Stevens-Johnsona (ang. SJS) i martwicy toksycznorozpływnej (ang. TEN). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle stawów, bóle mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: krystaluria, niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek, toksyczny zespół nerczycowy z oligurią lub anurią, zwiększenie stężenia azotu pozabiałkowego, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, rzadko nasilenie diurezy. Inne: osłabienie, uczucie zmęczenia, bezsenność.
Przedawkowanie
Nie wiadomo jaka dawka kotrimoksazolu może być groźna dla życia. Po przedawkowaniu sulfonamidów występują: brak łaknienia, bóle o charakterze kolki, nudności, wymioty, zawroty głowy, ból głowy, senność, utrata świadomości. Może wystąpić gorączka, krwiomocz i krystaluria. W późnym okresie może rozwinąć się zahamowanie czynności szpiku i żółtaczka. Po ostrym przedawkowaniu trimetoprimu mogą pojawić się nudności, wymioty, zawroty głowy, ból głowy, depresja, zaburzenia świadomości, zahamowanie czynności szpiku. Postępowanie polega na usunięciu leku z przewodu pokarmowego (płukanie żołądka lub wymioty) oraz podaniu dużych ilości płynów, jeśli diureza jest niedostateczna, a czynność nerek prawidłowa. Zakwaszenie moczu przyspiesza eliminację trimetoprimu, może jednak zwiększyć ryzyko krystalizacji sulfonamidu w nerkach. Należy monitorować obraz krwi, skład elektrolitów osocza i inne parametry biochemiczne pacjenta. Jeśli wystąpi uszkodzenie szpiku lub żółtaczka, należy wdrożyć postępowanie typowe w takich przypadkach. Hemodializa jest umiarkowanie skuteczna, dializa otrzewnowa nieskuteczna. Zatrucie przewlekłe: stosowanie wysokich dawek kotrimoksazolu przez długi czas może spowodować zahamowanie czynności szpiku objawiające się małopłytkowością, leukopenią lub niedokrwistością megaloblastyczną. Jeśli wystąpią objawy uszkodzenia szpiku, należy stosować leukoworynę; zalecana przez niektórych autorów dawka wynosi 5-15 mg/dobę.
Działanie
Preparat jest lekiem zawierającym sulfonamid - sulfametoksazol i trimetoprim. Mieszanina tych substancji w proporcji 5 do 1 nosi nazwę kotrimoksazolu. Jest to złożony lek przeciwbakteryjny, zawierający sulfametoksazol, sulfonamid o średnim czasie działania, hamujący syntezę kwasu foliowego poprzez konkurencyjny antagonizm z kwasem para-aminobenzoesowym, oraz trimetoprim, inhibitor bakteryjnej reduktazy kwasu dihydrofoliowego, warunkującej powstawanie aktywnego biologicznie kwasu tetrahydrofoliowego. Skojarzenie składników działających na ten sam łańcuch przemian biochemicznych prowadzi do synergizmu działania przeciwbakteryjnego; uważa się też, że dzięki skojarzeniu dwóch leków rozwój oporności bakteryjnej następuje wolniej niż w przypadku stosowania jednego leku. Kotrimoksazol działa in vitro na Escherichia coli (w tym na szczepy enteropatogenne), indolododatnie szczepy Proteus spp. (w tym na P. vulgaris), Morganella morganii, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Enterobacter spp., Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Shigella flexneri, S. sonnei, Neisseria gonorrhoeae oraz na Pneumocystis carinii.
Skład
1 tabl.120 mg: zawiera 100 mg sulfametoksazolu i 20 mg trimetoprimu. 1 tabl.480 mg: zawiera 400 mg sulfametoksazolu i 80 mg trimetoprimu. 1 tabl. 960 mg: zawiera 800 mg sulfametoksazolu i 160 mg trimetoprimu.

Serwis z pewnością docenią wszyscy przyszli rodzice. Tutaj mogą szybko zweryfikować, które leki zostały objęte programem Ciąża Plus, czyli są bezpłatne dla kobiet spodziewających się dziecka.

Wystarczy wpisać nazwę preparatu do wyszukiwarki, by już po chwili przeglądać jego szczegółowy opis. Osoba zainteresowana znajdzie tu informacje, dzięki którym będzie mogła świadomie i odpowiedzialnie przyjmować leki, a mianowicie: skład produktu, działanie, wskazania, przeciwwskazania, dawkowanie, interakcje, działania niepożądane, ostrzeżenia itp.

Zapewniamy dostęp nie tylko do opisów darmowych leków dla kobiet w ciąży, lecz także wszystkich innych produktów dopuszczonych do obrotu w Polsce. Umożliwiamy również wyszukiwanie konkretnych chorób i weryfikację, które produkty są stosowane w leczeniu poszczególnych schorzeń.

Regularnie aktualizujemy serwis i zawsze podajemy dane zgodne z obowiązującym obwieszczeniem Ministra Zdrowia w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych.

O programie Ciąża Plus

Dzięki programowi Ciąża Plus przyszłe mamy mogą uzyskać bezpłatne leki, przyczyniające się do utrzymania dobrego stanu zdrowia ciężarnej i odpowiedniego rozwoju dziecka. Dostęp do darmowych terapii jest gwarantowany wszystkim kobietom w ciąży od momentu jej stwierdzenia przez specjalistę w dziedzinie położnictwa i ginekologii, lekarza w trakcie odbywania tej specjalizacji lub położną.

Pierwsza lista refundacyjna, która wprowadza bezpłatne leki dla ciężarnych, to ta obowiązująca od 1 września 2020 roku. Uwzględniono na niej 114 produktów leczniczych, najczęściej stosowanych przez kobiety w ciąży. Refundowane zostały między innymi: insuliny, hormony tarczycy, heparyny drobnocząsteczkowe oraz progesteron. Jak zapowiedział resort zdrowia, lista ma być weryfikowana i uzupełniana o kolejne preparaty.

Receptę dla przyszłej mamy wypisze ginekolog lub położna, którzy stwierdzili ciążę. Osoby te mogą wydać pacjentce zaświadczenie, na podstawie którego receptę na lek refundowany wystawi inny lekarz. Dokument będzie ważny przez cały czas trwania ciąży, ale nie dłużej niż 15 dni po spodziewanej dacie porodu, wpisanej w zaświadczeniu.